1.流動化學，勢在必行

數十年來，制藥業依靠批量加工生產醫藥產品。一場典型的生產活動會持續4-8周，并且是勞動密集型和化學密集型的。但是逐批間的質量差異往往導致對質量的擔憂。于是，監管機構越來越多地審核批量生產記錄，關注任何可觀察到的變化。面對增長的質量和成本壓力，制藥業漸漸開始信奉連續制造的理念。關鍵技術是流動化學！用流動化學可以獲得更有效、更可靠、更經濟的批量生產線。

2.流動化學與微反應器技術

流動化學提供了一種在不停流動的狀態下而不是在傳統的批量固定反應器中-進行化學合成的新途徑。在一個流動系統中，一個給定的化學反應發生在一個微反應器中。這個微型系統集合了多個亞毫米微通道。反應物被不斷注入微反應器中，在其中混合、發生化學反應，其產品也被不斷收集。微反應器的內體積往往小于1毫升。此外，單個的微反應器能被按順序固定以形成有效的微流體化工廠。微反應器的小尺寸提供了高表面積-體積比，使其變得比傳統的分批處理反應器能更有效地混合、更高溫、高質量地傳遞更多，最終得到有著更高產量、更少雜質的更優型制品。這種特性在處理高放熱（如氫化、氧化、硝化）反應和需要危險或不穩定的材料（如鹵素、氰化物、一氧化碳）時很有用。此外，重要的工藝參數（如混合度、溫度、壓力、流量、反應停留時間）都在嚴格控制之下，并允許快速參量篩選和工藝優化。得益于小體積和高可控性，微反應器打開了發展那些在分批處理反應器中很難甚至不可能發生的新化學反應的（如閃光化學、高溫或高壓）大門。很多這樣的新途徑產生了新型分子。

另外，激動人心的研究已經展開，正在為連續流動有機催化下的手性藥物的選擇性合成發展新的方法論。流動化學提供的其他好處還包括快速簡便的放大策略。一個微反應器的產量能依靠三種方式提高：1. 按比例擴大微反應器的容量或尺寸。2. 增加平行反應裝置的數量，這種方式在工業上很普遍，尤其是生物制藥的生產。3. 長時間運行反應，向外擴展能提升產量。因此，對于流動化學，按比例從微克到千克大量生產只需要最小的化學變化或反應器工程。

3.連續生產API的流程處理

流體技術于21世紀前十年被引入藥品生產，當時理論科學家開始為活性藥物成分（即API）和中間合成開發流體系統。來自工業的科學家們（主要來自大型制藥公司）在21世紀的初期努力應用流動化學。他們更多地關注運用流動化學來解決如按比例放大等工業問題，以及理解連續制造相交傳統成批處理的收益。經過比較，流動生產被認為是更安全、更清潔、更高效、劃算的。大體上，連續流動體系能被分成4種（如下圖）。

第一和第二種系統為無催化劑反應而設計，第三和第四種則需要催化劑的參與。第一和第三種系統中所有的試劑流過反應器。第三種反應需要一個分離步驟以從產品中去除反應物。第二種系統構成反應中受限制的固體反應物。在第四種系統中，催化劑在試劑流過反應器時保持固定，分離是不必要的。此外，第四種是一種在持續流動狀態下進行多步合成的優選系統。多步合成對于復雜API的制備至關重要。微反應器技術的一個趨勢是開發基于不同反應種類和理化特性的模塊式流動反應器。根據反應和過程的具體要求，選擇適宜的微反應器與集成組建組合，包括加熱和冷卻模塊、微型混合器、管道線圈、分離器和診斷/分析單元。這種定制微反應器配置希望能擴展基于流體的應用并促進全行業采用。

4.在線分析技術的集成

在質量設計(QbD)體系下，對工藝參數和材料屬性對產品質量的影響的過程理解是很重要的。實現過程分析技術（即PAT）能獲得這樣的過程知識并發展基于風險的質量控制。隨著流體生產的發展，集成在線分析技術為實時理解和監控系統提供了一個有價值的工具。基于這些分析信息，可以通過操作對工藝條件進行優化和維護;而且在不影響下游過程的情況下，變化或問題可以被發現并立即做出反應。

另外，傳感器技術和工藝采樣技術的進步，極大地提高了在線監測和控制的能力。近年來，傅里葉變換紅外分光鏡（FTIR）已成為連續流動化學原位實時監測的一種新的分析技術。FTIR被設計成能同時檢測固體、液體或氣體吸收或發射的廣泛紅外光譜。在流動過程中，對于確定化學結構和產物濃度以及鑒別不穩定物種是有用的。FTIR能通過向微通道中添加一層IR透明材料的覆蓋層或將在微反應器上安裝一個離片FTIR探測器而集成到流動系統中。對于氣相反應來說，光聲光譜(PAS)是一個具有挑戰性的領域，是反應監測的一種潛在的替代分析方法。

5.端到端藥品生產

在近二十年的發展中，流動化學從一個新的合成概念演變為一個功能強大、通用的平臺，用于連續制造具體高生產率、制造影響小和降低成本并減少浪費的API。一個新的雄心勃勃的目標現在集中于將整個制藥生產過程，從原料到最終的劑型，整合到一個連續的流程中。麻省理工的科學家們正帶頭嘗試。在2013年，麻省理工的一個研究團隊（由諾華贊助），通過在連續流動過程中合成阿利吉侖，從高級中間體到最終片劑證明了這一想法。生產是在一個緊湊的裝置模塊(2.4m×7.3m2)中進行的，其中流動合成、純化、配方和制片完全集成。

2016年，同一個團隊開發了一個冰箱大小(長1米，寬0.7米，高1.8m)，可實現多步綜合、加工、凈化（如結晶化）、規劃與實時監控的可重構制造平臺。在平臺上測試了四種藥物，從商業上可用的原料到成品，以每天數百到數千種口服或局部液體劑量的速度完成。此外，最終產品均符合美國藥典標準。

其中美國 FD兩項令人矚目的批準，預示制造模式走向連續生產。

第一個是在2015年Vertex’s Orkambi（治療囊性纖維化）作為第一個新藥申請(NDA)批準使用連續制造技術生產。為此，在波士頓建造了一個占地4000平方英尺的連續生產設施。

第二個被FDA批準的是強生公司(Johnson & Johnson)的Prezista (治療艾滋病)，作為第一次NDA補充，批準從批量生產轉向持續生產。該公司計劃在8年內通過連續生產技術生產70%的產品。自2002推出藥品cGMP計劃以來，FDA一直是持續制造的堅定倡導者。

某些機構說，實施連生產沒有監管障礙。然而，這是缺乏經驗的表現。強烈建議在實施前盡早與FDA頻繁進行討論。上述FDA批準為連續制造提供了必不可少的監管途徑。

6.未來

由于其規避風險的性質，制藥行業采用連續加工技術一直進展較慢。令人欣慰的是，大多數大型制藥公司都處于早期應用的前沿。葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)和禮來(Eli Lilly)分別宣布，計劃在新加坡和愛爾蘭建立連續生產工廠。像諾華、默克、拜耳和阿斯利康等其他大型公司已經采用連續生產多年。少數CMO也專門從事連續制造。在原料藥和片狀產品的持續生產中，相信行業也可能會看到一種不斷增長的趨勢。

而開發牢靠的連續流動過程需要大量的化學、分析和工程專業知識和經驗。在Vertex和Johnson & Johnson被FDA批準的成功背后，是工業界和學術界多年的合作。為了開發符合工業需要的新型實用連續流動方法，這兩個群體之間的溝通是非常重要的。

此外，開發定制的微反應器需要制藥公司和設備制造商之間的協作，從而可以定制微反應器以滿足生產規模的要求。

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